Glândula mamária e biossíntese do leite

Os animais mamíferos são aqueles que possuem glândulas mamárias. O leite é de extrema importância para que a prole se desenvolva até a fase reprodutiva. Do ponto de vista nutricional, o leite é um alimento completo, que possui carboidratos, lipídeos, proteínas, vitaminas, minerais, entre outros nutrientes, e sua composição nutricional varia entre as espécies, de acordo com as necessidades nutricionais dos neonatos de cada espécie. Essa variação permitiu que os animais mamíferos pudessem viver em diferentes habitats, tanto no ambiente aquático quanto no ambiente terrestre.

Durante a fase de amamentação, ocorre uma mudança comportamental da fêmea devido aos hormônios produzidos nesse período. Por isso, é comum observar um comportamento mais agressivo dessas fêmeas, que se tornam defensoras da sua prole e desenvolvem um relacionamento afetivo com seus filhotes. Os receptores canabinoides são um desses moduladores comportamentais, e há importante atuação do hormônio ocitocina durante esse período.

Além das variações quanto à composição do leite, as fêmeas também apresentam diferenças em relação à forma do próprio úbere, pois a localização e o número de tetas variam entre as espécies. As cadelas, por exemplo, assim como porcas e gatas, apresentam as glândulas mamárias em cadeias ao longo da parte ventral do tórax e abdômen. As cabras, ovelhas e éguas apresentam um par de glândulas mamárias. Já as vacas apresentam quatro glândulas.

As glândulas mamárias, então, se dispõem de diferentes formas dependendo da espécie, mas a anatomia consiste em uma região superior onde se concentram as glândulas, um sistema de ductos que podem ou não se anastomosar e o ponto de ejeção (no mamilo ou teta).

Nos ruminantes, há a formação de cisternas numa região mais próxima ao teto, onde o leite fica armazenado antes de ser ejetado. Há um tecido superior alveolar que concentra as glândulas, constituído de células alveolares, que são a unidade funcional das glândulas mamárias. Essas células alveolares estão dispostas em uma única camada de células, formando os sacos alveolares, que são irrigados por uma rede capilar. Os sacos alveolares são envolvidos por células mioepitelias. No momento em que essas células são "acionadas" por ação hormonal (da ocitocina), elas contraem "comprimindo" os alvéolos, e o leite vai para as cisternas, facilitando a ejeção. Além disso, a glândula mamária possui uma série de tecidos musculares que dão suporte à ela devido ao peso suportado pela produção do leite.

O leite é formado a partir do sangue. Esse processo de formação ocorre nas células alveolares, que são as responsáveis por filtrar o sangue gerando o leite como produto final. Além de toda a composição nutricional já citada acima, o leite possui imunoglobulinas provenientes da mãe, que são de extrema importância para a imunidade do neonato nos primeiros dias de vida. Nesse período, o estômago ainda não produz HCl para desnaturar essas proteínas, que são absorvidas pelos enterócitos sem sofrer nenhum tipo de modificação, passando para a corrente sanguínea do animal.

A biossíntese do leite consiste na secreção apócrina (que elimina junto com a secreção parte do citoplasma apical) dos glóbulos de lipídeos, formados pelo Complexo de Golgi e conduzidos à membrana apical. Esses glóbulos de lipídeos são formados pela membrana das próprias células alveolares. 

Além desses glóbulos de lipídeos, o leite é também composto por proteínas como a caseína, globulinas e albuminas, água e eletrólitos que são diluídos conforme a síntese. Os leucócitos também passam para o leite, mas em excesso eles podem indicar alguma patologia.

A síntese da lactose ocorre Complexo de Golgi. Ela é formada por um dímero de glicose e galactose interligados por uma ligação glicosídica. A glicose é fosforilada (UDP-glicose) e em seguida é epimerizada, formando a galactose (UDP-galactose). Esta entra na luz do Complexo de Golgi e encontra a alfa-lactoalbumina, uma proteína específica da célula alveolar. Quando essa proteína (que regula à galactosiltransferase) se liga à galactosiltransferase, há a formação de um complexo chamado lactosesintetase.

A lactosesintetase une a glicose (presente no Golgi) com a UDP-galactose (que foi formada a partir da glicose, por isso se diz que duas moléculas de glicose são necessárias na síntese da lactose). A lactose então é formada e encaminhada para o citosol através de vesículas, para a produção do leite.

OBS1: Nos ruminantes, o propionato com os ácidos glicogênicos, através da gliconeogênese, forma a glicose.

A produção de alfa-lactoalbumina é modulada pela progesterona. Níveis altos de progesterona inibem a formação dessa proteína. Por isso, a progesterona inibe a produção de lactose.

O desenvolvimento das glândulas mamárias se inicia quando a fêmea entra na puberdade, onde há uma preparação do organismo para a reprodução. Os hormônios esteroidais, como a progesterona e o estrogênio, estimulam a proliferação dos ductos da glândula e das demais estruturas. As células alveolares, entretanto, só se desenvolvem quando há gestação.

A progesterona estimula a produção dessas estruturas mas inibe a produção do leite propriamente dito, pois inibe a produção da lactose. Assim, há a formação do colostro. A prolactina é o hormônio responsável pela produção do leite propriamente dito, pois estimula a produção da lactose.

Após o parto, há uma queda da progesterona, e então começa a produção de leite. A ocitocina, produzida pelo hipotálamo e armazenada na neuro-hipófise, é secretada com o estímulo da sucção do leite. Ela é responsável por agir nas células mioepiteliais, promovendo sua contração. Além disso, esse hormônio atua também na hora do parto, auxiliando na dilatação para a saída do neonato. 

O leite muda suas características biológicas e fisicoquímicas até uma semana após o parto, devido à mudança hormonal.

O surgimento de dentes formam o estímulo para o desmame, pois a dentição passa a incomodar a mãe, provocando um declínio nos níveis hormonais com a consequente queda da produção de leite.

Metabolismo do Cálcio e Fosfato

Importância do Cálcio:

1. Intracelular:

Contração muscular, atividade celular nervosa, liberação de hormônios através de exocitose, exocitose de sinalização, ativação de enzimas

2. Extracelular:

Coagulação sanguínea, manutenção e estabilidade das membranas celulares, manutenção da integridade de ossos e dentes.

Distribuição do cálcio no organismo:

O cálcio corresponde a 2% de todo o peso corporal.

- 99% desse cálcio compõe os ossos e dentes (armazenado em forma de cristais de hidroxiapatita)

- 1% está dissolvido nos fluidos (intra e extracelulares)

A célula mantém níveis baixos de cálcio intracelular, pois o cálcio funciona como um segundo mensageiro. Para que esses níveis se mantenham baixos, a célula se utiliza de mecanismos de armazenamento de cálcio no Retículo Endoplasmático e na Mitocôndria. Ca++ ATPases bombeiam o cálcio para essas organelas, diminuindo a concentração de cálcio do citoplasma. Outra forma de armazenamento é o complexo do cálcio com a calmodulina. Quando duas moléculas de cálcio se ligam à calmodulina, esse cálcio deixa de estar na sua forma ativa no citoplasma, e essa calmodulina se liga à Cálcio ATPase. 

O cálcio plasmático pode ser encontrado de três formas:

Forma ionizada (50%), ligado à proteína (41%) e ligado à ânion (9%).

É o cálcio na forma ionizada que determina a fisiologia do organismo. Ainda que o organismo esteja com concentrações normais de cálcio, é possível que o indivíduo apresente um quadro de hipocalcemia por má distribuição do cálcio, se houver uma diminuição do cálcio em sua forma ionizada no plasma e aumento de alguma das outras formas.

Rotatividade média diária do cálcio no organismo

Os osteoclastos retiram o cálcio no liquido extracelular, as membranas dos osteócitos separam o líquido ósseo do líquido extracelular. Através da bomba de cálcio, ele vai para o líquido extracelular e é removido cálcio e fosfato do osso. Os osteoclastos remodelam os ossos a todo o tempo e são ativado pela RANK L. 

Absorção intestinal de Ca++

Ocorre principalmente no duodeno, mas também nas porção inicial do jejuno.

Existem duas vias de transporte do cálcio no enterócito: Transcelular e Paracelular.

A transcelular é saturável (calbidina) e a paracelular é não saturável, dependente da concentração de cálcio.

A vitamina D é um hormônio esteróide que exerce importante influência sobre a absorção de cálcio, sendo essencial para a eficiência da absorção intestinal do cálcio. Seu receptor está dentro da célula e sua atuação altera a expressão gênica celular, aumentando a expressão da Calbidina, que é essencial para a entrada do cálcio na célula.

Fatores dietéticos e digestivos que influenciam na absorção:
- Quantidade de cálcio na dieta
- Presença de de alimentos com alto teor de ácidos fíticos (cereais integrais) e oxálico (tomate)
- Presença de sais cálcicos de ácidos graxos
- pH
- Presença de lactose
- Presença de aminoácidos
- Fermentação microbiana

Importância do fosfato:

- Componentes intermediários do metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas
- ATP e fosfocreatina
- Co-fator NAD, NADP
- AMPc e IP3
- DNA e RNA
- Ossos e dentes (85%)

A absorção do fosfato acontece no duodeno, jejuno e íleo, e o transporte pode ser transcecular ou paracelular. No transcelular, o transporte é ativo não saturável, e no paracelular o transporte é por difusão, dependente de [Ca++].

Os ossos são a principal reserva de Ca++ e fosfato do organismo

Composição óssea:

A matriz extracelular é formada por componentes orgânicos (35%) e inorgânicos (65%).

Dos componentes orgânicos, 90% é colágeno, e os outros 10% são compostos por glicoproteínas, mucopolissacarídeos, ácidos e lipídeos.

Os componentes inorgânicos são o cálcio e o fosfato.

Tipos celulares: Osteoblastos, Osteoclastos e Osteócitos.

Os osteoclastos são responsáveis pela remodelagem óssea. A ativação da remodelação se dá por fatores endócrinos que ativam os osteoblastos, e estes produzem a RANKL, que ativa os osteoclastos. Os osteoclastos ativam uma bomba de prótons e bombeiam H+ do osteoclasto para o tecido ósseo, e o aumento do pH no tecido ósseo promove a desmineralização e liberação de cálcio e de fosfato para o plasma (reabsorção de ossos mineralizados)

A diferenciação de pré-osteoblastos em osteoblastos promove a mineralização do osso. Os osteoblastos ativos sintetizam e secretam colágeno. Fibras de colágeno formam uma rede me matriz orgânica (osteóide), e fosfatos de cálcio são depositados nessa matriz, promovendo a mineralização, com deposição da hidroxiapatita.

Entre o final do processo de reabsorção e o início do processo de reabsorção óssea, os macrófagos realizam a limpeza do local e depositam uma substância ("cimento").

Os hormônios relacionados com o cálcio e o fosfato são os hormônios paratireóideos (PTH) e a calcitonina

O PTH é secretado pela glândula paratireoide, que possui dois tipos de células: principais e oxifílicas. As células responsáveis pela produção do PTH são as células principais. Elas possuem receptores sensíveis para cálcio, e quando o cálcio diminui, a liberação de PTH aumenta.

Esse hormônio estimula a reabsorção renal de cálcio, a reabsorção óssea, a ativação da vitamina D3 (implicando no aumento da absorção intestinal de cálcio e fosfato), além de inibir a reabsorção renal de fosfato.

A vitamina D3, que é um hormônio proveniente do colesterol, precisa ser ativada para realizar suas funções, e essa ativação depende da incidência de luz solar. Esse hormônio ativado aumenta a absorção de cálcio e fosfato, pois aumenta a atividade da bomba de cálcio na membrana basolateral e aumenta a síntese de Calbidina. Nos ossos, ela promove a ativação de osteoblastos e osteoclastos, atuando na remodulação óssea.

A CALCITONINA age opostamente ao PTH. Quando o cálcio está aumentado, há então secreção de calcitonina, pois esse hormônio é responsável por diminuir a concentração de cálcio plasmática, inibindo a reabsorção óssea (desmineralização) e inibindo os osteoclastos via AMPc. Esse hormônio é produzido pelas células parafoliculares da tireoide. 

Tampões Biológicos e os princípios da Regulação Ácido-Básica

O que são ácidos e bases?

De forma simplificada, ácidos são substâncias que, em solução, são capazes de doar um H+, e as bases são substâncias que, em solução, são capazes de receber um H+.

O pH mede a concentração de H+ em determinada solução. Diz-se que:

Quando o pH = 7, a solução é neutra.

Quando o pH < 7, a solução é ácida.

Quando o pH > 7, a solução é alcalina (ou básica).

Os fluidos corporais têm determinada concentração de H+. A faixa de pH fisiológico encontrada no sangue fica entre 7,35 e 7,45. Dessa forma, quando o pH < 7,35, o indivíduo pode estar em um quadro de acidose metabólica, enquanto pH > 7,45 pode indicar um quadro de alcalose metabólica.

O organismo trabalha com várias faixas de pH de acordo com o seu funcionamento fisiológico. O suco gástrico, lisossomo, suor, urina, citoplasma, plasma sanguíneo, intestino delgado, etc, possuem no entanto seu pH próprio. A alteração nesse pH próprio pode muitas vezes indicar uma patologia.

E qual é a importância da regulação do pH nos sistemas biológicos?

O metabolismo de forma geral produz a todo tempo ácidos e bases, influenciando no pH dos fluidos corporais. Alterações bruscas no pH desse meio modificam as estruturas das proteínas. Como as proteínas são anfóteras, elas podem perder suas funções em um pH que não seja o seu pH ideal, assim como as enzimas. Os tampões biológicos são responsáveis por auxiliar o organismo a resistir a variações no pH, mantendo a homeostasia.

Em resumo, quando se coloca ácido na solução com tampão, a base conjugada reage com o próton, já quando se acrescenta uma base, quem reage é o ácido. Dessa forma, é possível evitar alterações bruscas no pH mantendo a homeostasia e o bom funcionamento do organismo, mas há um limite para o acréscimo dessas substâncias que o tampão pode suportar. Essa reação forma uma curva no gráfico sigmóide.

O organismo utiliza três mecanismos para manter o equilíbrio ácido-básico:

1. Tamponamento químico dos fluidos corporais.

2. Ajuste respiratório da concentração sanguínea de dióxido de carbono (CO2).

3. Excreção renal de íons hidrogênio ou bicarbonato. 

O sistema-tampão impede grandes alterações no pH mesmo que um ácido ou base sejam adicionados à solução. Esse sistema está presente no sangue, líquido intersticial e líquido intracelular. O principal tampão plasmático é o tampão bicarbonato. A produção do ácido carbônico (H2CO3) a partir do CO2 é a maior fonte do H+ do organismo. O processo de tamponamento biológico, no entanto, está acoplado à ventilação pulmonar, que regula a entrada e a saída de CO2.

Quando esse mecanismo não é suficiente para regular a liberação de CO2 e e manter o pH sanguíneo, a eliminação dos compostos ácidos ou básicos também pode ser feito através da urina, pela excreção renal. Nesse mecanismo de regulação, o H+ estará acoplado ao bifosfato de sódio ou à amônia, e ocorre a desaminação de aminoácidos nos rins.

Distúrbios relacionados com o metabolismo ou com as trocas gasosas podem ocasionar tanto uma acidose metabólica quanto uma alcalose. Um aumento da pressão de CO2 faz com que a reação se desloque para a direita, provocando uma acidose respiratória. Para compensar, o indivíduo entra em estado de hiperventilação, para liberar mais rapidamente o CO2 e manter o pH sanguíneo.

Quando há menos CO2, a equação se desloca para a esquerda, provocando uma alcalose metabólica e como mecanismo de compensação, o indivíduo hipoventila, para aumentar a concentração de CO2.

Quando há pouco HCO3-, há uma acidose metabólica e maior reabsorção de bicarbonato pelos rins. Quando a concentração de HCO3- é maior, há uma alcalose metabólica, o rim absorverá menos bicarbonato, realizando o tampão biológico.

O transporte de CO2 no organismo é feito, em sua maior parte, através do bicarbonato (HCO3-). O CO2 entra nas hemácias e é hidratado, havendo a formação de ácido carbônico (H2CO3), que rapidamente se dissocia em H+ e HCO3-. O bicarbonato vai para o sangue e o H+ é essencial para a liberação de O2 nos tecidos.

No organismo, duas situações podem gerar um quadro de acidose: diabetes mellitus ou jejum prolongado. Em jejum prolongado, o metabolismo gera corpos cetônicos através da cetogênese, que são compostos ácidos. Também há a acidose proveniente do metabolismo muscular da glicose, que quando ocorre em níveis baixos de oxigenação, gera um excesso de ácido lático (como ocorre durante exercícios físicos intensos, quando o músculo entra em fadiga). 

Hormônios: Natureza Química e Mecanismos de Ação

Mecanismos de ação hormonal e transdução de sinais:
Mecanismos bioquímicos que a célula desencadeia em resposta a um sinalizador.

O que os sinais químicos podem produzir?

- Regulação do metabolismo

- Alterar ou manter o estado de diferenciação celular

- Influenciar no processo de proliferação celular, modulando a proliferação das células

- Indicar a morte celular

Desde o estudo da embriologia já se fala em sinalização celular. No início da formação do indivíduo, a célula ovo (zigoto) começa a se multiplicar e se diferenciar, e esses processos dependem de moléculas sinalizadoras para coordenar o processo desenvolvimento do organismo.

Existem várias formas de uma célula se comunicar com a outra. Uma dessas maneiras é através de junções comunicantes, formadas por proteínas chamadas conexinas, que são hexâmeros. Essas proteínas formam poros na membrana de células adjacentes, criando um "canal" de comunicação entre elas. É mecanismo de sinalização é muito eficiente, mas só funciona em células adjacentes, vizinhas.

Quando as células não são adjacentes/justapostas, são necessárias outras estratégias de comunicação celular entre células distantes, ou até mesmo entre células vizinhas que não sejam justapostas:

1- Liberação de mensageiros químicos de uma célula sinalizadora para o meio extracelular.

2- Transporte do mensageiro químico através do meio extracelular para a célula alvo.

3- Transmissão do sinal para a célula alvo através da ligação da molécula sinalizadora com um receptor específico.

Visão geral da sinalização celular:

- Direta: ocorre através das junções comunicantes, pelas quais o mensageiro químico passa de uma célula para a outra, desencadeando uma resposta na célula alvo.

- Parácrina: o mensageiro químico é secretado e atua numa célula vizinha, se ligando a um receptor e desencadeando um mecanismo de transdução de sinal que reflete a resposta.

- Autócrina: o mensageiro químico secretado atua em um receptor presente na própria célula secretora.

- Endócrina: o mensageiro químico é chamado de hormônio, e pode migrar através da circulação sanguínea para tecidos distantes, atuando em células-alvo distantes do local de secreção. Os hormônios podem atuar em receptores na membrana da célula alvo ou ainda um receptor intracelular, desencadeando uma resposta.

- Neural: o mensageiro químico, chamado de neurotransmissor, é liberado na fenda sináptica para atuar sobre a célula alvo.

Tabela de comparação entre os sistemas de comunicação celular:

Na sinalização exócrina, moléculas sinalizadoras chamadas ferormônios são liberadas para o meio externo (ar, água) e se difundem pelo ambiente até alcançar sua célula alvo (ocorre em demarcação de território, cio etc).

A grande diferença entre os neurotransmissores e os hormônios está em como se dá o transporte desses mensageiros químicos. Enquanto os neurotransmissores são liberados na fenda sináptica (por isso, possuem um local de atuação mais restrito), os hormônios vão para a circulação sanguínea (por isso, ficam muito diluídas no sangue) e se direcionam para suas células-alvo.

 

Devido à diluição dos hormônios na circulação sanguínea, acaba que o receptor para um neurotransmissor possui uma afinidade para esse sinalizador químico muito menor do que a afinidade dos receptores para hormônios, pois estes precisam ter afinidade muito maior para que o hormônio consiga se ligar à ele. Boa parte dos sinalizadores químicos hormonais são carreados por proteínas transportadoras específicas, e a especificidade/mecanismo de ação hormonal é dado pela presença ou não de um receptor específico na célula alvo, enquanto que a especificidade dos neurotransmissores é dada pela própria sinapse. 

Dependendo da estrutura química do mensageiro, o mecanismo de ação desempenhado para que a célula dê a resposta será diferente. Sinalizadores químicos polares e apolares atuam através de diferentes mecanismos de sinalização. Isso ocorre porque as células estão separadas do meio extracelular pela membrana plasmática composta por uma bicamada de fosfolipídeos.

Dessa forma, moléculas polares terão mais dificuldade para atravessar a membrana, necessitando de receptores presentes na membrana. Já as moléculas apolares, por possuírem as mesmas propriedades da membrana celular, se difundem com mais facilidade.

Distinguem-se então dois mecanismos gerais de ação hormonal:

1. Hormônios hidrossolúveis: resposta rápida e curta.

2. Hormônios lipossolúveis: resposta lenta e duradoura.

Quando o hormônio se liga à membrana produzindo segundos mensageiros, como AMPc, isso desencadeia a modificação da atividade de enzimas pré-existentes, que já estão na célula. Isso gera uma resposta rápida e ao mesmo tempo curta, pois a alteração da atividade também pode ser modulada rapidamente. 

Os sinalizadores que atuam através da modificação da quantidade de proteínas na célula designam uma resposta mais lenta e, em contrapartida, mais duradoura.

Para compreender melhor os mecanismos de ação hormonal, é interessante classificar os mensageiros quanto à sua natureza química. Exitem dois grandes grupos: os hormônios nitrogenados e os hormônios esteroides. 

Dentre os hormônios nitrogenados, existem os hormônios amina, derivados do aminoácido tirosina. São compostos de pequeno peso molecular. Nesse grupo se incluem a adrenalina e a noradrenalina da medula adrenal, que são hidrossolúveis (polares), e os hormônios tireoidianos, menos solúveis em água (parcialmente apolares). Por serem parcialmente apolares, esses hormônios conseguem atravessar a membrana da célula e atuar em receptores intra-celulares, a nível de transcrição gênica.

No grupo de hormônios nitrogenados existem também os hormônios peptídeos, que são compostos maiores (podem ter 3 a 200 aminoácidos) e incluem todos os hormônios do hipotálamo e da hipófise e os hormônios pancreáticos insulina, glucagon e somatostatina. Devido à sua natureza peptídica (proteica), esses hormônios são muito solúveis em água.

Hormônios de origem proteica podem ser armazenados dentro da célula em vesículas para serem secretados em determinada ocasião, diferente dos hormônios esteróides.

Os hormônios esteroides, diferente dos hormônios proteicos, são lipossolúveis, derivados do colesterol. Incluem os hormônios do córtex da adrenal (glicocorticóides e mineralcorticóides), as formas hormonais da vitamina D e os hormônios sexuais (andrógenos e estrógenos). Eles movimentam-se na corrente sanguínea ligados à proteínas específicas.

Mecanismos de transdução de sinal pelos quais os hormônios nitrogenados (polares - catecolaminas e proteínas) desencadeiam seus efeitos: Pela natureza proteica, esses hormônios necessitam de receptores na membrana da célula.

Existem três tipos principais de receptores de membrana:

1. Canais iônicos abertos por ligantes

2. Receptores associados à proteína G

3. Receptores de atividade enzimática (ex: receptor tirosina-quinase, que é o receptor para insulina, fatores de crescimento etc).

A maioria dos hormônios peptídicos têm seu mecanismo efetor através de receptores acoplados à proteína G, que quando ativada, se associa à uma enzima (proteína efetora) ou promove a abertura de um canal.

Receptores acoplados à proteína G (ou metabotrópicos):

Possuem um domínio extracelular que se associará ao mensageiro químico específico e um domínio citosólico com regiões associadas à proteína G e regiões que serão fosforiladas durante a dessensibilização do receptor.

Existem diferentes tipos de Receptores acoplados à proteína G:

1. Proteína G associada à Adenilil Ciclase (Gs)

2. Proteína G associada à Fosfolipase C (Gq)

3. Proteína G inibitória

4. Proteína G associada à Fosfodiesterase do GMPc

5. Proteína G estimulante de canais de potássio

6. Proteína G de neurônios olfatórios sensoriais

Esquema da Proteína G e seu ciclo de acordo com seu estado fisiológico:

A formação do complexo hormônio-receptor ativa a proteína G, trocando o GDP pelo GTP. Nesse momento a subunidade alfa da proteína G se desliga das subunidades beta e gama, e migra até sua proteína efetora, para então desencadear uma resposta.

Proteína Gs associada à ADENIL CICLASE:

Ativação da proteína quinase A (PKA):

A proteína quinase A é formada por duas subunidades reguladoras e duas subunidades catalíticas. O cAMP se liga às subunidades reguladoras, promovendo uma mudança de conformação e liberando as subunidades catalíticas da proteína. A subunidade catalítica é a que possui atividade quinase, ou seja, fosforila outras proteínas.

A fosforilação das outras proteínas celulares pela proteína quinase leva à resposta celular. Esse processo sofre amplificação, gerando uma cascata de fosforilação. A Adenil Ciclase produz o AMPc a partir do ATP. Para cada sinalizador químico que se liga ao receptor, uma molécula de Adenil Ciclase é ativada, produzindo 100 moléculas de AMPc, e cada AMPc ativa uma unidade catalítica da PKA. Cada PKA ativada pode fosforilar 100 unidades da PK (fosforilase quinase), tornando essa enzima mais ativa. A PK, por sua vez, fosforila cerca de 100 unidades da fosforilase do glicogênio, que consegue fosforilar cerca de 100 unidades do glicogênio liberando a glicose-1-fosfato. Ao final da cascata, então, há liberação de em torno de 100.000.000 de moléculas de glicose-1-fosfato a partir da ligação de um sinalizador químico ao seu receptor, caracterizando o processo de "amplificação de sinal".

Proteína Gq associada à FOSFOLIPASE C:

Exemplos de hormônios que atuam por esse mecanismo: TRH, LHRH, Ocitocina.

Receptores enzimáticos ou associados à enzimas:

Subdivididos em cinco classes:

1. Serina Treonina Quinases

2. Guanilato (ou Guanilil) Ciclase

3. Tirosina Quinases

4. Associados à tirosina quinases

5. Tirosina fosfatases

Receptor Guanilato ciclase:

Existem dois tipos de Guanilato Ciclase (isoenzimas) envolvidas na transdução de sinais: os de membrana, que são ativadas por seus ligantes celulares, e os solúveis, ativados pelo óxido nítrico intracelular (NO).

O primeiro (de membrana) tipo existe em duas formas semelhantes de posicionamento que são ativados por seus ligantes celulares: ANF e a endotoxina bacteriana. Esses receptores são isoenzimas envolvidas na transdução de sinal que envolve a síntese de GMPc.

Receptores Tirosina Quinase:

Existem 6 subfamílias dos receptores tirosina quinase, aos quais se ligam fatores de crescimento, insulina e outras moléculas.

Receptor de insulina:

Consiste em duas cadeias alfa localizadas na superfície externa da membrana plasmática e duas cadeias beta que atravessam a membrana e se estendem na face citosólica. A ligação da insulina nas cadeias alfa desencadeia a autofosforilação dos resíduos de Tirosina (Tyr) no domínio carboxiterminal das subunidades beta, que permite ao domínio da tirosina-quinase catalisar a fosforilação de outras proteínas-alvo.

Receptores Intracelulares:

Os hormônios apolares entram na célula alvo e encontram seu receptor no citoplasma, na membrana nuclear ou ainda dentro do núcleo, e ao se associarem aos seus receptores, estes têm sua conformação alterada, e passam a ter uma associação com algum gene, alterando o padrão da expressão gênica da célula. A transcrição e a tradução são alteradas, gerando como resposta a síntese (ou a inibição da síntese) de novas proteínas na célula.

Quando o hormônio se liga ao receptor em seu sítio de ligação, o receptor altera sua conformação. Nesse momento, um complexo proteico inibidor que estava obstruindo a região do receptor que se liga ao DNA se desassocia, e a região que se liga ao DNA fica exposta, podendo então interagir com o DNA.